导读：糖尿病和脂肪肝的幕后黑手究竟是谁？近期研究发现，肝脏中的RNA去甲基化酶ALKBH5被认为是调控血糖和血脂的“关键开关”！它通过两条独立通路，额外维持代谢平衡，形成了“双保险”般的机制。这项突破性研究发表在《Science》上，为代谢疾病治疗提供了全新的视角！

研究概述

标题：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling
发表期刊：Science
发表时间：2025年2月
作者团队：哈尔滨工业大学陈政研究员团队
影响因子：448
DOI：10.1126/science.adp4120

核心发现

通过定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，ALKBH5被识别为与代谢相关的RNA结合蛋白。研究显示在肥胖状态下，肝脏中ALKBH5的表达显著上调，并在蛋白激酶A（PKA）的作用下发生Ser362位点的磷酸化，这导致其从细胞核转移至细胞质。

代谢失控的证据

当ALKBH5在小鼠肝脏中被敲除后，血糖显著升高，同时伴随着脂肪肝的出现，形成明显的代谢紊乱模型。ALKBH5通过调控RNA上的“化学标签”（m6A修饰），显著影响代谢基因的表达。

关键机制分析

通路一：抑制“血糖加速器”GCGR

GCGR是胰高血糖素受体，活化后会导致大量的“产糖”反应。通过在肝细胞中特异性敲除Alkbh5或引入S362A突变的小鼠，研究者发现血糖水平显著降低，这表明ALKBH5在抵御高脂饮食诱导的高血糖方面具有重要作用。

通路二：阻断“脂肪合成开关”mTORC1

mTORC1是脂质合成的主要信号通路，其过度激活会使肝脏转变为“储油罐”。ALKBH5能够直接结合Egfr基因内含子，通过特定的结构域增强其转录活性，激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号通路，结果驱动脂质合成。敲除Alkbh5能抑制EGFR信号，使高脂饮食诱导的MAFLD和高脂血症得以减轻。

通路独立性分析

在Alkbh5-HKO的小鼠肝脏中，恢复GCGR的表达能够改善血糖，但不影响脂代谢；而恢复EGFR的表达则逆转信号抑制，导致肝脏甘油三酯和胆固醇等指标的升高，但同样不影响糖代谢。

研究意义

理论突破：首次发现RNA表观修饰（m6A）能通过独立途径调控糖脂代谢，挑战了传统观点。
临床潜力：ALKBH5可能成为糖尿病及脂肪肝新的靶点，未来有望开发出“一箭双雕”的药物！
治疗策略：针对GCGR（降糖）或mTORC1（减脂）进行单独治疗，以减少全身性副作用。

未来展望

未来的研究值得关注：人类肝脏中的ALKBH5是否同样重要？是否能够开发ALKBH5激活剂以逆转代谢紊乱？ALKBH5在肠道和脂肪组织中是否也潜藏着“隐藏技能”？
欢迎致电广州卿泽生物科技有限公司了解更多详情或咨询！我们的地址是广州市黄埔区伴河路96号一栋三层321房，联系电话：18925086102（微信同号）。在尊龙凯时人生就博的支持下，期待与您共同探索生物医疗领域的未来！